难以让人安心的新冠口服药：阿兹夫定的毒性不容忽视

顶着“首个上市的国产新冠口服药”的头衔，阿兹夫定的市场前景可谓一致看好。这种药物本来是研制用于治疗艾滋病，由于新冠病毒与艾滋病毒同属于RNA病毒，因此被医学工作者考虑用于治疗新冠肺炎，经过前期的临床验证，终于在2022年7月获批使用适应症，可用于抗击新冠病毒，因而在药品的包装上也就顺利地标注了“COVID-19临床用药”的字样。

阿兹夫定的另外一个亮点在于，它同时也是我国首个拥有完全自主知识产权治疗新冠肺炎的小分子口服药。自主知识产权就意味着不必看国外药企的脸色，也许正是因为笼罩着“自主可控”光环，阿兹夫定才能以不太坚实的临床试验数据通过核准进入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。

实际上，在这款自主神药的背后，却隐藏着若干风险。其中最不能忽视的就是毒性问题——从国家药监局药品审定中心今年公布的评审报告可知，阿兹夫定具有遗传毒性和生殖毒性的结论是明确的。虽然有句话叫做“脱离了剂量谈毒性是耍流氓”，但阿兹夫定的毒性和安全剂量究竟几何，确实是大多数用药者不能确切知晓的。

单纯从阿兹夫定的生殖毒性试验来看，其采用大鼠和兔两种常规生殖毒性实验动物，结果表明：在交配前后对大鼠投药，当剂量为5mg/kg时即可引起孕鼠卵巢重量降低，吸收胎数、总丢失数（率）、着床后丢失率升高，对雄鼠生育力的最大无毒性剂量（NOEAL）是5mg/kg，而对雌鼠生育力及胚胎发育的相应剂量则为1.5mg/kg。

有人认为这组数据不足以证明阿兹夫定对人体具有同等危害，毕竟大鼠实验用的剂量很高，而人体重远高于大鼠，并且临床使用的剂量仅为5mg/日，相应剂量应该是安全的。

这种论点忽视了基本的实验思路：生殖毒性试验需要用较高的剂量来促使潜在风险现身。如果高剂量下都不能观察到毒性症状，那么低剂量应该也是安全的，但大鼠的高剂量给药毒性结果并不能简单投射到人体，毕竟动物实验剂量应该通过一定方式换算至人体等效剂量，而非单纯按体重等比例放大。

实际上，体型越小的生物，其代谢速率通常也更快，这就意味着药物在大鼠一类的小型动物体内代谢更快，一个形象的比喻是在流动的水池中投放颜料，在小水池中颜料很难“存住”，而大池中的颜料则更容易堆积一定剂量。如果把人体相应的最大无毒性剂量和临床治疗时的常规给药剂量相减，就能得到安全用药剂量大致浮动的区间。只是对于阿兹夫定来说，这个区间实在太小了，对于体重较轻、代谢较慢的患者来说，甚至很有可能按医嘱服药就已经超标。

另外，从试验结果来看，对处于妊娠期的大鼠给药5mg/kg一周即可致死，母体毒性在体重、摄食量、子宫重量/系数降低、吸收胎及死胎数、哺育成活率等多个维度都有所显现，并且阿兹夫定还能突破血乳屏障，经由乳汁排出，对人类而言，怀孕的母亲用药，遭受生殖毒性的风险很大，而且分娩后还会经过乳汁传递给婴儿。

阿兹夫定的遗传毒性也十分明确，它本质上属于一种核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor），和HIV常用药拉米夫定类似。这一类HIV药物的作用机理是可以在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，用以结合病毒逆转录酶，从而抑制逆转录酶发挥作用，阻碍前病毒合成。然而，一旦结合了人体DNA复制酶，便有可能引发基因突变，导致癌症。

这一点也在小鼠肿瘤模型的体内实验得到了证实，仅仅在0.5mg/kg的低剂量下，就已经能观察到对人源性肿瘤的抑制效果，这表明即使是临床使用的剂量，也并不一定安全。

由于新冠感染后自愈率相对较高，暴露在如此之大的毒性风险下用药，不见得是一件明智之举。唯一可感到安慰的是，阿兹夫定的用药周期相对较短，一般在5-7天。考虑到目前的临床数据还比较匮乏，这种药物的大规模应用不宜像它的核准过程那样仓促。从某种意义上讲，一款能够精准抗击新冠肺炎的国产神药的确能让国药市场振奋精神，但对其的评价却必须要严谨公正，不能被狂热的爱国情感裹挟前行。

来源：知乎-徐徐清风